由后天原因引起的抗凝血酶（以前稱為抗凝血酶III）缺乏是肝素抵抗的常見原因。許多疾病狀態或其治療與抗凝血酶水平降低有關，包括肝病、敗血癥、急性彌散性血管內凝血、急性白血病患者使用天冬酰胺酶以及體外循環或使用ECMO。更換建議是基于專家共識，因為迄今為止還沒有研究評估肝素抗凝活性所需的最低抗凝血酶水平。肝素本身會導致抗凝血酶活性降低，這種效果主要見于普通肝素而非低分子肝素。在接受體外循環并使用大劑量肝素的患者中，補充純化的或重組的抗凝血酶已在幾個臨床試驗中有效地恢復對肝素的反應性。抗凝血酶補充還可以改善抗凝血酶測定的結果，尤其是活化凝血時間，并且通常可以減少肝素劑量，這使得補充抗凝血酶成為心臟手術中常用的方法。遺傳性抗凝血酶缺乏癥患者也可能存在肝素抵抗的風險，但尚未對這些患者補充抗凝血酶的效果進行類似的評估。
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