目前市場(chǎng)上多種抗凝藥物可用于預(yù)防和治療動(dòng)靜脈血栓栓塞，但普通肝素仍廣泛應(yīng)用。與華法林相似，在使用時(shí)，普通肝素同樣需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)，且其檢測(cè)具有挑戰(zhàn)性。日前，CLEV CLIN J MED（cleveland clinic journal of medicine）發(fā)表的一篇綜述總結(jié)了普通肝素監(jiān)測(cè)的相關(guān)知識(shí)，現(xiàn)將部分要點(diǎn)摘錄如下。
普通肝素仍廣泛使用
盡管目前臨床上可獲得的抗凝藥物較多（如低分子量肝素、磺達(dá)肝癸鈉、直接口服抗凝劑），但在多種情況下，普通肝素仍為許多患者最合適的選擇，如4期慢性腎病患者、進(jìn)行透析的終末期腎病患者，以及機(jī)械心臟瓣膜置換患者。此外，在進(jìn)行血液透析、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和心肺轉(zhuǎn)流術(shù)等手術(shù)過(guò)程中，以及住院和危重患者中，普通肝素仍為首選抗凝劑。但肝素監(jiān)測(cè)方法仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
普通肝素監(jiān)測(cè)可改善預(yù)后
1972年，Basu等進(jìn)行的研究（162例）明確了肝素治療時(shí)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），APTT達(dá)到正常對(duì)照值的1.5-2.5倍，證明了APTT特定目標(biāo)治療的重要性。
隨后的研究表明，最優(yōu)結(jié)局出現(xiàn)在給予高劑量普通肝素，以迅速達(dá)到治療性APTT延長(zhǎng)的患者中，且每日的總劑量對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)也很重要。在啟動(dòng)普通肝素治療后24h內(nèi)未能達(dá)到目標(biāo)APTT與靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
Raschke等的研究發(fā)現(xiàn)，與隨機(jī)接受固定劑量普通肝素的患者相比，前瞻性隨機(jī)分組中基于體重靜脈注射普通肝素的患者（推注+靜注），在開始輸注后的6-24小時(shí)內(nèi)，達(dá)到治療APTT的比例顯著升高，且靜脈血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，大出血風(fēng)險(xiǎn)未增加。
Smith等在一項(xiàng)對(duì)400例連續(xù)性急性肺栓塞患者用普通肝素治療的研究中發(fā)現(xiàn)，在輸注普通肝素24h內(nèi)達(dá)到治療性APTT的患者較在24h后首次達(dá)到治療性APTT患者的住院死亡率和30天死亡率更低。
APTT反映凝血酶抑制作用
APTT與普通肝素的血漿濃度呈對(duì)數(shù)關(guān)系，但它并非專門為監(jiān)測(cè)肝素而設(shè)計(jì)的。實(shí)際上，最初APTT是血友病患者的篩查工具，在因子缺乏（除外Ⅶ和ⅩⅢ因子）的情況下，APTT延長(zhǎng)，且通常情況下＜45%。由于凝血酶（Ⅱa因子）對(duì)肝素抗凝血酶復(fù)合物的抑制較Ⅹa因子敏感10倍，因此凝血酶抑制似乎是普通肝素延長(zhǎng)APTT的最可能機(jī)制。相反，低分子量肝素（主要是Xa因子抑制劑）對(duì)APTT的影響最小或根本未延長(zhǎng)。
肝素含量測(cè)定普通肝素活性
雖然APTT是血漿中普通肝素活性的替代品標(biāo)記物，但是普通肝素的活性可通過(guò)更精確的間接評(píng)估功能進(jìn)行分析，包括硫酸魚精蛋白生物活性滴定法和抗Ⅹa因子分析。運(yùn)用硫酸魚精蛋白生物活性滴定法時(shí)，魚精蛋白濃度越高，表明血漿中普通肝素的濃度越大，但其技術(shù)要求較高，臨床上較少應(yīng)用。抗Ⅹa因子活性檢驗(yàn)可檢查血漿中肝素的功能水平，且速度較APTT快。
抗Ⅹa因子活性檢驗(yàn) vs APTT
抗Ⅹa因子活性檢驗(yàn)較APTT更昂貴，并非所有醫(yī)院都有，因此APTT仍然是監(jiān)測(cè)普通肝素最常用的方法。然而，APTT與血漿中普通肝素的活性水平相關(guān)性較差。在一項(xiàng)研究中，抗Xa水平為0.3u/ml，而與之對(duì)應(yīng)的APTT結(jié)果為47-108 s。此外，基于APTT比率1.5-2.0倍的研究顯示，靶點(diǎn)范圍的較低端通常與抗Xa因子和硫酸魚精蛋白生物活性滴定法下血漿內(nèi)普通函數(shù)的活性相關(guān)。治療急性靜脈血栓栓塞的最佳APTT范圍（單位：s）與抗Ⅹa因子活性監(jiān)測(cè)中普通肝素的血漿水平0.3-0.7 μ/ml，或魚精蛋白滴定分析的0.2-0.4 μ/ml相關(guān)。
然而，由APTT測(cè)定的普通肝素的抗凝效果不可預(yù)測(cè)，且其在不同患者甚至同一患者中的差異較大。不同APTT試劑、不同批次的同種試劑、不同試劑和儀器的組合對(duì)普通肝素均具有不同的敏感性，均可導(dǎo)致不同結(jié)果。
此外，急性期血漿蛋白濃度高、低血漿抗凝血酶水平、消耗性凝血病、肝衰竭和狼瘡抗凝劑也可能影響APTT。這些因素導(dǎo)致了APTT和抗Xa因子活性檢驗(yàn)之間的相關(guān)性較差（25% - 66%）。因此，若患者的APTT低于或高于治療范圍，但抗Xa因子活性監(jiān)測(cè)在治療范圍內(nèi)（0.3-0.7 U/ml）時(shí)，或改變普通肝素劑量（由APTT列線圖引導(dǎo)），或增加出血或復(fù)發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)。
結(jié)語(yǔ)
1. 靜脈注射普通肝素治療通常由APTT監(jiān)測(cè)，其治療靶點(diǎn)與抗Xa水平為0.3-0.7 u/ml相對(duì)應(yīng)。
2. 監(jiān)測(cè)普通肝素對(duì)于在最初24小時(shí)內(nèi)達(dá)到治療目標(biāo)并維持治療水平很重要。
3. 抗Xa因子監(jiān)測(cè)在從口服Xa因子抑制劑轉(zhuǎn)換為靜脈注射普通肝素時(shí)或不準(zhǔn)確，此時(shí)最好應(yīng)用APTT。
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